在前几期内容中我们介绍了表皮屏障的重要性。表皮层从上往下依次分为：角质层、透明层、颗粒层、有棘层和基底层，其中角质层作为跟环境接触的第一道防线，起着关键性的屏障作用，我们常说的“砖-灰结构”就位于角质层。本期我们接着来聊聊角质层，看看我们常说的皮肤屏障相关蛋白到底有哪些，并且在其中起什么作用。

表皮物理屏障

皮肤一切问题的出现都源于皮肤屏障。广义上的皮肤屏障涵盖的方面较多，而我们常说的屏障主要指的是表皮层，尤其是角质层的物理屏障结构。从细胞分化和组织形成的角度来看，皮肤的物理屏障功能不仅依赖于角质层，而且依赖于表皮活细胞结构。从行使功能的角度讲，皮肤物理屏障不仅与细胞以及细胞间脂质密切相关，还与蛋白质、水、无机盐及其他代谢物有关，这些成分的异常都会影响皮肤的屏障功能。

皮肤表皮的最外层是角质层，由数层扁平、相互交织的“砖块”角质细胞以及细胞间像“灰-浆”一样的脂质构成，脂质将角质细胞紧密地相互连接在一起，使皮肤屏障正常，保证既不丢失水分，又不受外界侵犯。同时覆盖在这层砖墙结构之外还有一层皮脂膜，和“砖-灰”结构共同构成了皮肤的物理性屏障^[1]。

而一旦结构成分或比例发生改变，角质细胞受损，角质层屏障功能必将受损。皮肤屏障一旦受损，各种各样的皮肤问题都会随之而来。生活中除了避免外界刺激物破坏屏障外，更多的是要做好护肤，首先从护理、修复皮肤屏障做起。

角质层的“砖-灰”结构的构成

角质层为表皮的最外层，是肌肤最重要的保护屏障。

角质层细胞的细胞膜厚而坚固，细胞内充满密集平行的角蛋白丝，这些细胞上下重叠，镶嵌排列组成板状层结构，非常坚韧，构成人体的天然保护层，能够阻挡异物和病菌侵入，对多种物理和化学性刺激具有很强的耐受力，并能防止体内组织液向外流失。

早在1983年Peter M. Elias教授就提出了角质层的“砖-灰”结构学说，“砖”结构主要由角质层细胞及胞内蛋白膜套构成，“灰”结构主要由脂质胞封构成（含神经酰胺，胆固醇，脂肪酸），“砖-灰”结构的本质是角质套膜，即角质层蛋白膜套与脂质包膜的交联，它是角质层发挥渗透屏障作用的基础^[2-3]。其中蛋白膜套是皮肤物理屏障的基础，它是由角质细胞的跨膜蛋白及膜内蛋白（兜甲蛋白LOR，丝聚合蛋白FLG等）在转谷氨酰胺酶（TGM1）的作用下互相交联形成的。

注*：转谷酰氨酶 1（TGM1），它编码与膜相连的钙依赖性硫醇酶，具有转移氨基酸到蛋白质的谷氨酸残基上形成异肽键的能力，参与角质蛋白膜套过程中ε-(γ谷氨酰）赖氨酸交联的形成，是角质形成细胞终末分化组成蛋白膜套的关键步骤，是皮肤屏障功能的物质基础^[4]。

FLG、LOR是维持屏障功能的关键因子

首先健康的皮肤屏障一定是角质细胞连接紧密，能够在四季变化的外界环境中保持皮肤水分，抵御外界异物入侵，并且看起来水润细腻。

皮肤屏障的形成依赖角质形成细胞的正常分化，分化层中角质层和颗粒层起到关键作用，在正常的情况下，角质形成细胞成熟脱水，形成角质层细胞；丝聚蛋白（FLG）分解，形成天然保湿因子（NMF）；在颗粒层中板层小体释放，形成细胞间脂质，填充细胞间隙，颗粒层中角质形成细胞处于分化晚期，表达丝聚蛋白（FLG）和兜甲蛋白(Loricrin )等；板层小体形成，并逐渐与细胞膜融合，由此可见，要想保护皮肤屏障，就要让角质形成细胞正常分化，维持角质形成细胞正常分化的关键因子是丝聚蛋白（FLG）、兜甲蛋白(Loricrin)和天然保湿因子（NMF）。

简而言之，这两个蛋白对健康皮肤屏障的形成具有重要作用。兜甲蛋白相当于角质细胞的铠甲，令角质细胞更结实，而丝聚蛋白则撑起了角质细胞的内部结构，在降解后，又是天然保湿因子（NMF）的主要来源。

丝聚蛋白是存在于人表皮角质形成细胞( KC) 内的一种易溶于水的酸/中性蛋白，等电点介于5.18-7.14，易溶于水，分子量大小约为37000D，是构成真核细胞骨架细胞细丝间的基质蛋白，参与KC 终末分化时细胞间交叉联结膜的形成。

丝聚蛋白的前体是丝聚蛋白（Profilaggrin 丝聚蛋白原) ，后者不溶于水，在表皮颗粒层细胞内合成后参与形成透明角质颗粒。当细胞从颗粒层到角质层后，Profilaggrin迅速去磷酸化成为可溶性的Filaggrin。半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-14 （Caspase-14 ）是调节Profilaggrin去磷酸化成为Filaggrin的关键酶。Filaggrin存在于角质层内，其前体Profilaggrin存在于颗粒层，当细胞从颗粒层到达角质层后，Profilaggrin被Caspase-14 迅速去磷酸化成为Filaggrin，进而水解成各种天然保湿因子，保持角质层含水量，参与皮肤水合作用，在保湿、屏障完整性方面发挥重要的作用^[5]。

参与皮肤屏障形成的还有一个很重要的成分兜甲蛋白（Loricrin），它是角质胞封的主要成分，约占角质胞封蛋白总量的80%，主要存在于表皮颗粒层，对表皮的屏障功能起重要作用。该基因的表达调控受多个转录因子之间复杂的相互作用共同调控。兜甲蛋白基因突变可导致兜甲蛋白角皮症，突变体兜甲蛋白发生核易位干扰了角质形成细胞的终末分化，从而引起相应临床表型^[6]。

Loricrin的功能主要有：（1）加固角质胞封，增强渗透屏障；（2）Loricrin与中间纤维丝相互作用，增加角质胞封结构的灵活性。

ZPC^®Collagen045S 六肽-9

综上可知，丝聚蛋白FLG和兜甲蛋白Loricrin对于维持皮肤屏障具有重要作用。那么，我们有没有一款专门针对这两个蛋白表达的原料呢？答案当然是有的，ZPC^®Collagen045S 六肽-9就是为它们量身定制的多肽原料。

六肽-9是一种新型的小分子合成六元多肽，由两个Gly-Pro-Gln序列组成，具有和人体胶原蛋白IV和XVII相同的序列。六肽-9可以绑定在成纤维细胞上引发细胞间质分子的合成，为皮肤提供强烈的再生信号，此信号与细胞间质重建发出的信号类似，具有促进伤口愈合、分化、皮肤再生和组织重建的作用。

通过体外功效试验，研究了ZPC^®Collagen045S 六肽-9的屏障修护功效。基于十二烷基硫酸钠（SLS）的刺激，建立3D表皮皮肤损伤模型，用1% ZPC^®Collagen045S检测丝聚蛋白FLG和兜甲蛋白Loricrin的含量，结果显示，与NC组相比，ZPC^®Collagen045S在1%（v/v）浓度下的FLG和LOR含量都有显著性提升。

因此，ZPC^®Collagen045S 六肽-9可以通过促进丝聚蛋白FLG和兜甲蛋白Loricrin的基因表达，从而增强皮肤屏障结构，提高皮肤韧性。

皮肤屏障功能在维持机体内环境的稳定、抵御外环境的有害因素方面具有重要的意义。皮肤屏障结构的异常、功能受损与丝聚蛋白（FLG）、兜甲蛋白Loricrin等靶点密切相关。深入研究屏障功能的相关靶点，可以为皮肤屏障发病机制提供新的思路和理论基础。

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