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【医药前沿】最具潜力的宫缩抑制剂—阿托西班

2022-09-05 08:44:05 linda 1867

 早产由于具有发病率高、致残率高、致死率高的“三高”特点,加之病因复杂,已经成为全球共同关注的难题。而使用宫缩抑制剂的目的,便是为了防止即刻早产,同时为完成促胎肺治疗,以及转运孕妇到有早产儿抢救条件的医院分娩赢得时间。这其中就包含宫缩抑制剂阿托西班。

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01

关于阿托西班


阿托西班是什么

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阿托西班(Atosiban,商品名Tractocile®)是一种合成的多肽类药物、宫缩素类似物,可以竞争性结合缩宫素和加压素V1A受体,从而阻断缩宫素和加压素的作用途径,减少子宫收缩,临床上主要用于推迟即将来临的早产。

2007年,欧洲早产指南就曾建议阿托西班用于抗早产一线用药;截止目前,阿托西班仍是唯一获欧洲EMA批准用于早产的具有子宫特异性作用的宫缩抑制剂。阿托西班是第一款肽类缩宫素受体拮抗剂,2000年在欧洲获批,至2006年,在中国获批。

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结构

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阿托西班是由9个氨基酸组成的二硫键型的环状多肽,与催产素结构类似,但在催产素分子结构上的1、2、4、8的位置进行了修正。其中1位半胱氨酸残基的N端脱氨生成3-巯基丙酸,2位L-酪氨酸修饰为D-酪氨酸,乙氧基取代苯酚,4位苏氨酸取代谷氨酰胺,8位鸟氨酸取代亮氨酸。

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阿托西班结构式


作用机理

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阿托西班作为一种缩宫素受体拮抗剂,能与肌层上膜结合的催产素受体结合,阻止催产素刺激的肌醇三磷酸生产增加。这最终阻止了储存的钙从肌浆网释放,以及随后电压门控钙通道的打开。这种细胞内钙增加的关闭阻止子宫肌肉收缩,减少收缩的频率和诱导子宫静止,从而使平滑肌松弛,达到治疗早产的目的。其安全强效的特点使其具有在治疗早产领域不可替代的地位。

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用法用量

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目前,阿托西班的主要应用剂型是醋酸阿托西班注射液,注射液有两种规格:小规格0.9mg:6.75mg,大规格5ml:37.5mg。同时,阿托西班必须由有治疗早产经验的医生使用。

静脉给予阿托西班有三个连续的步骤:用7.5mg/ml的醋酸阿托西班注射液(0.9毫升/瓶)首次单剂量推注6.75mg,随即输注连续3个小时的高剂量已稀释醋酸阿托西班注射液(5毫升/瓶,300微克/分),随后再低剂量给予已稀释醋酸阿托西班注射液(5毫升/瓶,100微克/分)持续45小时。治疗时间不应超过48小时。在一个完整的阿托西班治疗疗程中,给予阿托西班总剂量最好不要超过330mg。

一旦确诊为早产后,应尽早开始首次单剂量静脉推注的治疗,单剂量推注完成后,即进行静脉滴注治疗。如果在阿托西班治疗过程中,还有持续的子宫收缩,则应该考虑其他治疗。

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02

阿托西班的临床应用


早产保胎治疗

……

阿托西班的用药在国外已经有相当成熟的经验。一项多国家、多中心、双盲、随机的阿托西班与B2受体激动剂对照研究显示[1],阿托西班的临床效果与传统的B2受体激动剂作用相似,但更少发生心血管不良反应。

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在国内,治疗早产常首先选用B2受体激动剂、硫酸镁等。临床上也常遇到使用B2受体激动剂、硫酸镁等宫缩抑制剂后,宫缩不能被有效抑制、产程仍然进展或患者不能耐受药物不良反应而被迫停止使用宫缩抑制剂等情况。对这类患者,本研究尝试应用阿托西班进行治疗,结果显示,子宫收缩被完全抑制者占30%、子宫收缩被明显抑制者占36%;阿托西班48h抑制宫缩的有效率为77%,7d抑制宫缩的有效率为60%。

这表明通过阿托西班抑制宫缩的作用,不仅为患者赢得了继续妊娠的机会,而且为改善早产儿的预后争取到了宝贵时间。应用阿托西班治疗后,新生儿的生存状况得到改善。

规模更大的对比试验也进一步验证了上述疗效,并且研究了长、短疗程对病人在不良反应、保胎成功率、新生儿体质量的量化影响。2017年5月至2018年5月,南京医科大学附属妇产医院诊断为先兆早产孕妇80例[2],按照随机数字表法分为长疗程组、短疗程组各40例。其中,长疗程组接受45h阿托西班静脉注射,短疗程组接受18h阿托西班静脉注射。对比数据指出,长疗程组48h和7d宫缩抑制率分别为85.0%和72.5%,显著高于短疗程组的65.0%和45.0%,阿托西班长疗程方案更加有效且不增加母婴不良反应。

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03

阿托西班未来市场前景


前景可观 潜力待释放

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早产是全球共同关注的难题,具有极高的发病率。宫缩是临产的主要症状之一,需抑制宫缩,防止即刻早产,为完成促胎肺治疗和转运孕妇到有早产儿抢救条件的医院分娩争取时间。

据世界卫生组织统计,每年大约有1500万婴儿早产,而且这个数字还在逐年上升。在184个国家中,早产率从5%到18%不等。防止健康怀孕导致早产死亡和并发症的负担很大。需要通过目前具有成本效益的干预措施来预防这些死亡发生率。

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当前,国内外常用的额宫缩抑制剂有4类:前列腺素合成酶抑制剂(吲哚美辛)、钙通道阻断剂(硝苯地平)、β2-受体激动剂(利托君、特布他林)、缩宫素受体拮抗剂(阿托西班)。其中,国内市场份额最大当属阿托西班。

阿托西班作为全球首个多肽类缩宫素受体拮抗剂,是抗早产最为优秀的药物,疗效可靠,安全度高。该药物的问世,代表着能为24周至33周发生早产的患者延长孕周,提高早产儿存活率,降低新生儿并发症。

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来源:米内数据库

阿托西班的中国市场,虽然缓慢但整体都在增长。米内网数据显示,2021年重点省市公立医院阿托西班销售额达1.29亿元,同比增长42.99%。稳步增长的产品市场,引得国内外厂商青睐,纷纷入局,且随着2019年8月20日进入最新版国家医保目录,在医保和二胎三胎的助力下,阿托西班的市场前景可观,潜力待释放。

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来源:米内数据库

当然,也有一些制约因素和挑战会阻碍市场的发展。相关的监管事务、医院设施的缺乏以及农村地区产前护理教育的不足限制了市场的增长。此外,阿托西班只在67个国家获得批准,不包括美国和日本。但是,根据Verified Market Research (VMR) 机构预测,2020年至2027年期间早产、多胎妊娠、感染以及慢性疾病(如糖尿病和高血压)在孕妇中发病率的增加将显著推动了阿托西班市场的增长。


04

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阿托西班作为缩宫素受体抑制剂,具有高度的子宫特异性,起效快、副作用小,因此具有较高的临床价值,市场前景良好。未来,博一吧白菜网站大全将抓住行业发展机遇,聚焦多肽全产业链布局,始终以多肽药物为基础和核心,逐步形成在妇产、消化、感染、镇痛、肿瘤和糖尿病等多个治疗领域的产品战略布局。


参考文献:

[1]谭剑平,陈慧,杜碧君,等.阿托西班在晚期流产和早产治疗中的临床价值[J].中华妇产科杂志,2008,43(02):81-84.

[2]张莉,刘菊菊.阿托西班治疗先兆早产80例疗效观察[J],安徽医药,2019,08,053.


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