一、临床试验3a阶段表现优异的索玛鲁肽

索玛鲁肽的3a阶段试验主要包括5个关键有效试验和一个心血管试验结果（cardiovascular outcome trial，CVOT） (见Table 1：临床试验设计概述)。关键有效性试验包括2个安慰剂对照和3个阳性对照试验。主要有效终点和次要终点分别是HbA1c和体重在所有关键有效试验中的基线变化。第104周的体重变化和第30周的HbA1c变化，无论是在预混合胰岛素还是在基线条件下，都被指定为CVOT的主要的次要终点。通过Table 6和Table7中的数据可看出，在降血糖和减重方面的优势。

（一）降血糖方面

SUSTAIN 2阶段：两个规格（0.5mg与1.0mg）的索玛鲁肽分别与默沙东公司的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂类口服降糖药西格列汀（sitagliptin，商品名：捷诺维Januvia，规格：100mg）相比，在治疗第56周时，西格列汀（100mg）治疗组的HbA1c降低了0.7%，而索玛鲁肽（0.5mg）和索玛鲁肽（1.0mg）治疗组降低了1.3%和1.5%，具有显著的统计学差异（P值均＜0.0001），对2型糖尿病成年患者的血糖有明显改善。

SUSTAIN 3阶段：索玛鲁肽（1.0mg）与阿斯利康的GLP-1受体激动剂艾塞那肽（Exenatide，商品名：百泌达Bydureon，规格：2.0mg）相比，在治疗第56周时，艾塞那肽（2.0mg）治疗组的HbA1c降低了0.9%，而索玛鲁肽（1.0mg）治疗组的HbA1c降低了1.4%，具有显著的统计学差异（P值均＜0.0001），对2型糖尿病成年患者的血糖有明显改善。

SUSTAIN 4阶段：两个规格（0.5mg与1.0mg）的索玛鲁肽与甘精胰岛素（Insulin Glargine，商品名：Lantus来得时）相比，在治疗第30周，甘精胰岛素治疗组的HbA1c降低了0.9%，而索玛鲁肽（0.5mg）和索玛鲁肽（1.0mg）治疗组的HbA1c分别降低了1.2%和1.5%，具有显著的统计学差异（P值均＜0.0001），对2型糖尿病成年患者的血糖有明显改善。

（二）减重方面

SUSTAIN 2阶段：索玛鲁肽（0.5mg）、索玛鲁肽（1.0mg）治疗组与西格列汀（100mg）治疗组的对比，索玛鲁肽的平均减重为4.2kg和5.5kg，相比比西格列汀平均减重1.7kg有了大幅降低。

SUSTAIN 3阶段：最常见的胃肠道反应发生率，索玛鲁肽治疗组略高于艾塞那肽治疗组；但在注射部位反应率上，索玛鲁肽治疗组显著低于艾塞那肽治疗组。

（三）安全性方面

SUSTAIN 2阶段：在所有治疗组中，严重不良事件发生率相当；最常见的胃肠道反应发生率，索玛鲁肽两个剂量治疗组均略高于西格列汀治疗组。

SUSTAIN 3阶段：最常见的胃肠道反应发生率，索玛鲁肽治疗组略高于艾塞那肽治疗组；但在注射部位反应率上，索玛鲁肽治疗组显著低于艾塞那肽治疗组。

SUSTAIN6阶段：在该阶段，索玛鲁肽显示出良好的心血管获益优势，其也是继西格列汀和利拉鲁肽之后，为数不多的心血管获益的降血糖品种。

SUSTAIN6试验是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的心血管终点试验，旨在评估索玛鲁肽心血管安全性。预先规定的主要心血管终点是从随机化到第一个主要不良心血管事件（MACE，Major adverse cardiovascular events）的时间。除了主要的MACE终点外，还使用时间-事件分析法研究了一些次要的与CV相关的端点，包括扩展的MACE、全因死亡和主要MACE（治疗+ 42天）。所有的事件，包括这些主要和次要终点均由外部独立事件审判委员会裁定（EAC）。

SUSTAIN6的目的是测试索玛鲁泰在95%置信区间内MACE的风险比（hazard ratio）是否满足2008年由美国FDA颁布的糖尿病指南风险限（1.8）的规定。共有3297例入组，分别随机分配到索玛鲁肽组（1648名）和安慰剂对照组（1649名），均给予他们标准的护理治疗。约95%的受试者有一年或一年以上的随访，约89%的患者至少有两年的随访，没有一个受试者随访3年。两种治疗组的中位治疗暴露时间为104周，大约有99.6%的受试者有重要特征。

在试验的过程中，总共发生了254次MACE事件：索玛鲁肽和安慰剂MACE的发生率为108例和146例。用预先指定的分层Cox比例风险模型分析主要的MACE的预估风险比为0.74，与之相关的索玛鲁肽95%置信区间为（0.58，0.95）。0.95的上限主要是根据美国FDA在2008年颁布的糖尿病指南风险限（1.8）来制定的。主要MACE终点的任何部分都没有引起任何统计上的关注。Table59显示了预先规定的初步分析结果和意向性治疗人群心血管安全性的二次分析结果。预先的心血管终点的二次分析显示的主要MACE一致的结果，因此支持MACE的发现。亚组分析显示，无证据表明MACE风险的增加与索玛鲁肽在性别、年龄、种族和随机国家等方面的有直接的关联。

SUSTAIN6阶段结果表明，在同样增加了标准护理的前提下，于安慰剂相比，索玛鲁肽并未增加心血管风险。

在3a期临床设计中，诺和诺德选取糖尿病市场几个绝对优势的品种（西格列汀、艾塞纳肽、甘精胰岛素）作为对照，从SUSTAIN1-5研究阶段试验结果可看出，索玛鲁肽相比安慰剂、西格列汀、艾塞纳肽和甘精胰岛素的优势非常明显，被批准上市势在必得。

二、临床试验3b阶段傲视群雄的索玛鲁肽

产品更替的过程总是相爱相杀，礼来的度拉鲁肽当年选择诺和诺德的利拉鲁肽作为“头对头”研究，成为当时唯一一个在3期临床试验中被证实非劣效于利拉鲁肽的一周一次用药的GLP-1受体激动剂，轰动一时。不巧的是，等度拉鲁肽上市之时，索玛鲁肽正在开展3期试验。随后，诺和诺德立即开展以度拉鲁肽为“头对头”3b阶段的对照研究。试验结果的面纱终究要被揭开，2017年08月16日，诺和诺德宣布了其在Sustain7阶段的可喜成果。

（一）降血糖方面

在治疗第40周时，度拉鲁肽每周一次0.75mg和1.5mg治疗组分别下降1.1%和1.4%，而索玛鲁肽每周一次0.5mg和1.0mg治疗组的HbA1c分别下降1.5%和1.8%。根据美国糖尿病协会（ADA，American Diabetes Association）制定的HbA1c≤7.0%的水平标准，索马鲁肽每周一次0.5mg和1.0mg治疗组HbA1c≤7.0%的患者比例分别为69%和79%，而度拉鲁肽每周一次0.75mg和1.5mg治疗组的患者比例分别为52%和68%。

（二）减重方面

在治疗第40周时，体重基线为95kg和BMI≥33.5kg/m2的患者中，索马鲁肽每周一次0.5mg和1.0mg分别减重4.6kg和6.5kg，减重5%以上的患者比例分别为44%和63%；而度拉鲁肽每周已次0.75mg或1.5mg分别减重2.3kg和3.0kg。减重5%以上的患者比例分别为23%和30%。

（三）安全性方面

索马鲁肽各剂量组最常见的不良事件是胃肠道反应和轻中度恶心，发生率与度拉鲁肽相当并随着时间可以消失；索马鲁肽和度拉鲁肽均出现几例视网膜病变的患者。

在SUSTAIN7阶段，综合数据考虑，无论是从降血糖，还是减重方面，诺和诺德的索玛鲁肽都明显优于礼来的度拉鲁肽。

三、诺和诺德拿到这张王牌能否笑到最后

GLP-1类似物降糖作用强，低血糖发生率低，对血糖特别高的患者尤为合适，GLP-1类似物与胰岛素联合使用，可降低胰岛素的使用量。自艾塞那肽上市以来，全球已经有多个GLP-1类似物上市。随着产品的增多，医生选择的机会也增多，疗效好、安全性高、顺应性好的产品能够脱颖而出，成为重磅级产品。

近年来，降糖药的新靶点研发受挫，成熟的靶点主要是DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂，DPP-4抑制剂全球总销售额超过100亿美元，但随着重磅产品的化合物专利即将到期，DPP-4抑制剂的大限已到。相比DPP-4抑制剂更新的靶点SGLT2抑制剂市场表现不达预期，想要成为降糖药的“领头羊”疑难重重。很多分析师一致认为，在5年以后，GLP-1类似物终将取代DPP-4抑制剂地位，总销售额将突破120亿美元。

疗效好、安全性高、顺应性好的GLP-1是药企们的共同追求，然而往往事与愿违。近年来上市的产品中，疗效不劣于利拉鲁肽的，只有度拉鲁肽。为了捍卫霸主地位，诺和诺德安排了同为每周一次的索玛鲁肽与度拉鲁肽开展头对头的临床试验，不过诺和诺德的豪赌取得了胜利。在疗效的基础上，诺和诺德信心大增，开展了心血管安全性评估，而且再次获得了幸运女神的青睐。至此，诺和诺德已直接或间接地为索玛鲁肽打上疗效最好、安全性高、心血管获益、长效等标签，为索玛鲁肽的重磅之路奠定了基础。

除此以外，各大数据库的分析师也一致看好索玛鲁肽，evalsuate pharma分析师预测，索玛鲁肽在2022年将取得20.93亿美元，而Coterllise 分析师则一致预测，索玛鲁肽在2021年的销售额将达到19.38亿美元。

当然重磅归重磅，还是那句话——世上没有长青树，尽管索玛鲁肽能让诺和诺德在几年内傲视群雄，但挑战依然存在，韩美每月一次的超长效GLP-1 efpeglenatide 就是潜在的一大挑战，该产品已经于赛诺菲达成42亿美元的开发协议。除此以外，每月一次的艾塞那肽微球已经在实验室开发出来，如获批上市，也必将是一大挑战。（转载自药事纵横）